Энергетический кризис и различные политические разногласия между странами, в конечном счёте, стали причиной двухчасового обмена ядерными ударами, произошедшего 23 октября 2077 года, который позже получил название «Великая Война» и в результате которого США превратились в постъядерные пустоши — основное место действия серии Fallout. Война продолжалась всего несколько часов. В этот день США, коммунистический Китай и другие великие державы (в том числе СССР, который в мире Fallout не распался) выпустили друг по другу большую часть своих ядерных арсеналов. Никто в постъядерном мире не знает, кто выпустил первую ракету или кто выиграл войну — большая часть человечества погибла в этот день или первые годы после него.
Правительство США, предвидя возможность ядерного апокалипсиса, начало в 2054 году в сотрудничестве с корпорацией «Волт-Тек» (англ. Vault-Tec) национальный проект по постройке убежищ. Доподлинно неизвестно, ставилась ли задача спасти часть населения для последующей реколонизации. К 2077 году было готово более 100 таких убежищ, причём значительная их часть являлась площадкой для чудовищных экспериментов над людьми.
В годы, которые последовали за Великой Войной, территория США превратилась в то, что принято называть Пустошью. Радиационному облучению подверглось практически всё, что находилось на поверхности. Усугубляя это обстоятельство, в атмосферу попало биологическое оружие, а именно разработанный до войны вирус ВРЭ, из-за которого мутировали многие формы жизни. Например, таким образом появились супермутанты.
Бартер стал основным видом торговли. Бутылочные крышки (крышки от «ядер-колы», не производящейся больше, но до войны пользовавшейся бешеной популярностью и произведённой на столетия вперёд, либо от «Сансет Саспариллы», популярного лимонада) использовались в качестве валюты.
Многие, кто находился во время бомбардировки вне убежища, под воздействием лучевой болезни превратились в зомбиподобных существ (гулей), в некоторых случаях сохранивших человеческий разум.
На руинах послевоенной Америки образовалось множество фракций. Благодаря торговле крошечные деревеньки постепенно набрали силу — так появилась, например, Шэйди-Сэндс, из которой выросла могущественная Новая Калифорнийская Республика. В крупных городах вроде Нью-Рино, Питта и Нового Вегаса расцвела организованная преступность и работорговля. Братство Стали, сформированное бывшими солдатами армии США, с веками превратилось в могущественный рыцарский орден, озабоченный прежде всего сбережением знаний и технологий.